膜分离技术在中药制备中的应用

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国家海洋局杭州水处理技术研究开发中心,浙江杭州310012
摘要:综述了膜分离技术在中药注射剂、口服液、浸膏、以及在有效成分提取生产的精制纯化过程中的应用情况。
关键词:微滤;超滤;纳滤;反渗透;中药生产
中图分类号:TQ028.8 文献标识码:A 文章编号:1000-3770(2006)03-0011-04
中药主要由植物药和天然药物所组成。中药成分复杂,要克服用药剂量大、体积大、制剂粗糙等缺点,主要通过精制纯化工艺来进行优选。传统的中药分离,工艺复杂,分离效率低,而且用于分离萃取的许多有机溶剂有毒[1]。
膜分离技术是一项新兴的物质分离提纯和浓缩工艺,可在常温下连续操作,无相变;大规模生产中有节能、环保的优势;尤其适宜加热易变性的热敏性物质,因而在食品、医药、生化领域发展迅猛[2]。膜分离技术用于中药研究主要涉及以下几种类型:
微滤(MF)、超滤(UF)、纳滤(NF) 、反渗透(RO)。我国从20 世纪70 年代末开始将膜分离技术用于中药的分离、纯化研究。二十余年来,已经取得了较大进展,部分中药的生产工艺已改用膜分离技术代替[3]。
1 膜分离机理及分类
膜分离过程的原理是利用膜的选择透过性而使不同的物质得到分离。它具有无相变、分离效率高、可在常温下进行、无化学变化、节能、设备简单、卫生程度和自动化程度高等优点。膜分离过程主要分为微滤(MF)、超滤(UF)、纳滤(NF) 和反渗透(RO)等过程[4]。各种膜分离过程的分离范畴等基本概况如表1所示。2 膜分离技术在中药生产中的应用
2.1 医药用水的制备
水是医药上用得最多最广泛的物质,尽管水没有药理和毒理作用,但作为药物组分,水的质量好坏直接关系到药品质量,因而水的质量控制是药品生产中一个十分重要的环节。郑连权等[5]采用预处理- 过滤吸附- 1 级超滤-离子交换- 2 级超滤的工艺直接从自来水、河水、井水制备注射用水。经过药典规定的检验、细菌学检验及光谱分析。结果表明,所得产品的各项理化指标及
无菌、热源等指标均符合国家药典的有关规定,紫外透射光谱与重蒸馏水相似,荧光强度类同或低于重蒸馏水。
崔杰等[6]在传统的蒸馏步骤前增加了超滤,所得注射用水的热源大大低于原工艺数值,并认为超滤工艺完全可以替代蒸馏工艺生产注射用水。顾纪龙[7]在制备注射用水时应用超滤技术可以有效的滤除0.3μm 以上的微粒和热源,细菌和霉菌的个数也仅为单纯离子水的1/10 左右。
2.2 中药注射剂
将膜技术用于中药复方注射液的制备,发现杂
图1 各种膜分离过程简介
Table.1 Introduction to various membrane separation processes
膜的分类分离范围主要分离物操作压力( MPa) 组件类型
微滤( MF) 0.1~10μm 细菌,悬浮物0.05~0.5 卷式,中空,平板
超滤( UF) 5~50nm 乳化油,颜料,胶体0.1~1.0 卷式,中空,平板
纳滤(( NF) 0.5~5nm 糖,染料,表面活性剂0.5~5 卷式,中空,平板
反渗透( RO) 0.1~1.0nm 盐,矿物质,金属离子1.0~10 卷式,中空,平板
质去除率及澄明度均符合国家制剂标准,并可较多地保留原配方的有效成分。季红等[8]利用超滤法制备感冒康注射液,对产
品质量作了各项检测,包括药品安全性试验,测试结果均符合国家有关规定,尤其是澄明度极佳,药品在放置15 个月后,合格率达到99%。薛云丽等[9] 用超滤法制备清开灵注射液,与传统的水醇工艺对比后发现,超滤法不但大大缩短了生产周期,降低了成本,而且提高了产量。贺立中[10]用超滤法联用制备伸筋草注射液,先用截留分子量为10 000~30 000 的超滤膜,除去大
分子,再用截留分子量为6000 的膜除去剩余的小分子杂质。注射液产率与原工艺相比有所提高,而且产品的颜色浅,氯化钠含量从5%降低至1%,经过长时间储存后,澄明度无明显变化。黄伟文等[11]用超滤法制备的丹参注射液和复方丹参注射液,通过化学分析,药效及毒理试验,表明超滤法可除去杂质,保留有效成分,提高药效,而且安全无毒。周嘉秀等[12]采用平板式超滤器制备淫羊藿注射液,产品在稳定性、有效成分的含量上都明显优于水醇法。
2.3 中药口服液
尽管乙醇沉淀法具有澄清药液、减少服用量等优点,但也存在许多不足之处,如对除去成分选择性差,致使药物总固体物及有效成分损失严重,尤其是一些对免疫功能有重要调节作用的多糖类成分几乎损失殆尽,影响了临床疗效;乙醇损耗量大,生产
成本较高;工艺周期长,不便于连续化生产;成品稳定性差。将膜技术用于口服液的制备,可以省去醇沉、水沉、浓缩、过滤、冷沉、灭菌等工序,大大节省了工时,缩短了生产周期,尤其是避免了因加热灭菌,而出现的絮状沉淀。最后生产的产品无菌、澄清,并且能最大限度地保留有效成分。崔元璐等[13]建立了吸附澄清- 高速离心- 微滤法,采用内压式中空纤维微滤器,聚偏氟乙烯膜,孔径0.15μm,水通量0.5m3/h,额定工作压力0.20MPa,实现了中药口服液的连续无醇化生产。以葛蒲益智口服液(由人参、百蒲、远志、获苍等8 味中药配伍而成)为例,采用吸附澄清高速离心- 微滤法工艺生产并与醇沉法和只采用吸附澄清法的工艺进行比较,探讨了工艺的可行性。结果表明,吸附澄清高速离心微滤法工艺生产的曹蒲益智口服液,人参皂甙含量高于醇沉工艺和吸附澄清工艺;总多糖含量比醇沉工艺高出4 倍多,吸附澄清高速离心- 微滤法工艺省略了醇沉、回收乙醇、冷藏
静置高温灭菌等步骤,生产周期比醇沉法工艺和吸附澄清法工艺大大缩短,可以连续化生产,避免了反复加热、冷却药液对有效成分和制剂稳定性的破坏。杭州水处理中心建造了60m3/d 葛根水溶液浓缩系统。该系统采用纳滤膜分离技术代替原工艺中最后
一步的蒸发浓缩,节能效果显著,能耗约只有原工艺的1/9,产品收率也提高了10%~20%。系统运行稳定而且纳滤的透过液直接循环回用到生产中,节约了工艺耗水量,极大的提高了经济效益。刘洪谦等[14]用超滤法(膜截留分子量为6.0 万~7.5 万)精制生脉饮口服液,结果表明,超滤法不仅能较好的去除杂质,而且能够有效地提高原配方中有效成分的含量。胡奇芬等[15]用超滤法和水醇法分别制备生脉饮和补阳还五汤两种口服液,用蒽酮法测定产品中多糖的含量。结果表明,用超滤法制备的产品中总多糖含量均高于水醇法。
2.4 中药浸膏的制备
用膜技术制备的中药浸膏,可以克服采用传统方法所制备的中药浸膏制剂崩解缓慢的缺点,使之接近或达到与西药相同的崩解时限,缩小后浸膏的体积为原来的20%~30%,使各种内服固体剂型药量减少,甚至接近或达到西药的服用量,同时可提高浸膏中有效成分的含量[16]。日本汉方制剂早就应用膜分离技术来制备多种类型的制剂,服用很少的剂量即可达到疗效[17]。
杭州水处理中心采用钠滤技术建造12m3/d 的中药醇提取液和24m3/d 的中药水提液。原生产工艺由于采用三效蒸馏,酒精损耗量较大,损失约20%~30%,另外,由于多级蒸馏的效率低,蒸汽耗量较大,蒸汽量人为控制,温度波动较大,导致药品的质量也随着波动。采用膜分离技术后,浓缩后的能耗降低,由于膜的透过液酒精浓度跟进料液浓度相同,酒精可直接回用。每天节约的酒精量约为1.5 吨,价值约1 万元,纳滤对皂甙的截留率达99.5%以上,由于膜分离常温无相变运行,药品的质量也更稳定。纳滤
膜的分离效率高,生产周期缩短到原来的1/3~1/5,给企业带来较显著的经济和环境效益。另外,中药三七提取皂甙的醇提液,采用纳滤膜浓缩,纳滤膜对皂甙截留率99.5%以上,透过液通量大,且醇提液对膜的污染较轻,浓缩效率高。24m3/d 中药水提液用钠滤浓缩10 倍以上,再用多效蒸馏浓缩到浸膏,能耗降低较显著,生产周期缩短,药品的质量更稳定,纳滤膜的透过液很纯,可作为工艺用水直接回用到生产中。
刘陶世等[18]用多孔树脂吸附和超滤法联用精制六味地黄丸,得到的提取物重量只有原药材的4.0%,而70%~76%的有效成分被富集,显示了膜分离技术良好的应用前景。董洁[19]等用0.2μm 的无机陶瓷膜对黄芩、陈皮等7 种中药水提液微滤后,其主要指标性成分在固含物中的相对含量提高了4%~9%。可以看出无机陶瓷膜对中药水提液有较好的精制效果,用于固体制剂可以提高有效成分的含量,减少服用量。
2.5 中药有效成分的提取和浓缩
目前,中药有效成分的分离提取方法主要采用传统的水醇法、石硫法、改良明胶法、醇水法、透析法、水蒸汽蒸馏法等分离提取工艺。这些方法不同程度地存在以下问题[20]:第一,有机溶剂可能破坏药物的有效成分,而且提高了生产成本,同时会对环境
造成污染;第二,操作步骤复杂、条件苛刻、耗能高、周期长,特别是当被提取的有效成分含量太低时,分离效率低;第三,无效成分去除率和有效成分浓缩率不够高,影响药效的充分发挥;第四,通常采用的高温操作容易引起热敏性的有效成分分解;第五,过分注重单个组分的作用,使中药失去了原有的复方特色,影响药效。因此对有效成分提取的新方法和新工艺的研究开发,提高中药制剂质量,是实现中药现代化的重要内容。宋洪涛等[21]用超滤法改革复方当归注射液的制备工艺,原工艺流程长(9d~10d),操作复杂,有效成分损失多。而在使用超滤法后,生产工艺流程缩短到5d,中药有效成分阿魏酸的含量明显高于原工
艺。凌家俊等[22]以聚砜膜材料,精制四逆汤提取液,保证了制剂的疗效和澄明度及去除热原等优点。赵宜江等[23]以微滤、超滤两级联用精制代替醇沉法,先用微滤除去中药水提液中大量的亚微粒及絮状沉淀,为超滤提供可靠的预处理。再用超滤法去除药液中淀粉、树胶、果胶、蛋白质等可溶性大分子杂质。肖文军[24]等研究了微滤澄清、超滤除大分子、纳滤分离、纳滤浓缩等膜技术在分离提取七叶参皂甙的应用效果。结果表明采用膜技术处理七叶参皂甙不仅浓缩效率高,而且可以进一步的提高产品的纯度。高红宁等[25]用陶瓷微滤膜装置,研究微滤和大孔吸附树脂联用精制苦参水提液中总黄酮,并与醇沉和大孔吸附树脂联用作比较。结果表明用微滤- 大孔吸附树脂法处理的苦参水提液中总黄酮的吸附率及除杂效果优于醇沉- 大孔吸附树脂法,而且工艺操作简单,生产周期短,可以有效地除去杂质,选择性地保留有效成分,是中药精制的新方法。
3 膜分离技术存在的问题及对策
膜分离技术应用于中药制剂生产的特点和优越性虽然非常的明显,但是在实际的生产应用中,仍然存在着大量的问题,严重影响了膜分离技术的推广和应用。膜使用过程中的最大问题是膜的污染和劣化。中药制剂中含有大量的糖类等粘性物质,导致膜很容易被污染,膜孔堵塞,使渗透通量锐减,严重时甚至使膜设备不能正常工作,最终减少了膜的使用寿命,导致生产成本的上升。对于膜分离技术在中药制剂领域的应用,还缺乏系统和深入的研究,科学的选择膜材料的方法还没有系统的建立,各种操作参
数的选择还需要进一步的优化。按膜材料对水的亲和性分类,可分为两类:疏水性膜材料和亲水性膜材料。常用的膜材料有醋酸纤维素(CA)、聚砜酰胺(PSA)、聚砜(PS)、磺化聚砜(SPS)、聚丙烯腈(PAN)等。PS 等疏水性膜材料,机械强度高,耐高温、耐溶
剂、耐生物降解,但因分子链中含有大量疏水性基因或链节,并带有较多静电荷,因而膜透水速度低,抗污染能力较低。中药的成分复杂。特别是许多复方制剂,复方药理及有效成分还未完全清楚,因此广泛应用膜技术制备中药制剂还需深入研究[26]。
针对以上的不足之处,建议可以采取以下措施来解决。
(1)防止膜性能变化的最简单的方法是先进行
合适的预处理。通过预处理能有效的降低膜的污染问题。同时,污染膜的清洗和膜性能的再生在实际应用中也非常的重要。选择合适的清洗剂、清洗时间以及合适的膜清洗方法对延长膜的使用寿命, 有效的降低生产成本也是十分的关键。
(2) 对膜技术在中药制剂领域进行系统和深入的研究,建立系统科学的膜组件选样方法,选择合适的膜组件,确定最优的操作工艺参数。
(3)开发新型的不易被污染的膜材料及进行膜面改性是控制膜污染的有效措施。针对中药提取液中杂质含量大,膜面易污染的情况,在深入了解膜污染机理的基础上,从材料设计角度出发,研究新型的适用于中药分离用的、抗污染性好的膜材料,是很有
实际意义的一项工作。另外,从现有膜材料出发,通过接枝、共聚、交联等方法,减弱溶质与膜之间的物理化学作用,来减轻膜污染[27]。
( 4)对于现有产品的生产工艺的改革,应该需要与药理,临床等专业的研究相结合。
4 结论
膜分离技术是一项新兴的高效分离技术,已经被国际公认为是未来最有前途的一项重大的高新技术。膜分离技术在中药分离中的应用即可保证生产的药品质量非常稳定,也能保证中药指纹图谱的稳定。膜分离技术促进了中药生产的规范化和标准化,实现了我国中药生产的现代化。同时还能提高我国中药的附加值,有利于中药出口,提高我国中药在国际市场上所占的份额。膜分离技术用于中药制剂领域具有许多传统方法无法比拟的优点、对提高中药制剂质量、减少服用剂量、提高生产效率、降低环境污染等方面起到了积极作用、呈现较好的应用前景。但还存在着很多需要解决的问题,有待进一步的摸索和积累经验,不断改进提高。
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